Pharmacogenomics of mycophenolic acid in kidney transplantation: Contribution of immune response-related genes

Abstract Mycophenolic acid (MPA) inhibits IMPDH, involved in the guanosine nucleotides synthesis, and prevents DNA replication in immune cells. The repression of cell and humoral immunity by MPA induces allograft tolerance preventing acute rejection in solid organ transplantation. MPA is an effective and safe drug, but genetic and non-genetic factors have been implicated in the interindividual variability of drug response. Several studies have shown the impact of variants of pharmacokinetics or pharmacodynamics-related genes on MPA response in kidney transplantation. This review explored further the influence of genes involved in the immune response on clinical outcomes of kidney recipients on short- or long-term MPA treatment. Variants in genes related to T cell activation (CD28, CTL4, ICOS, PDPC1), pro-inflammatory cytokines (IL2, IL6, IL12A, IL12B, TNF, IFNG), immunomodulatory cytokines (IL4, IL10, TGFB1), and innate immune response (CD14, TLR2, TLR4) were shown to be associated with increased risk of acute rejection, graft function or survival, chronic graft nephropathy, viral infections or MPA-induced myelotoxicity. Some of the significant pharmacogenetic associations were confirmed by meta-analyses of kidney transplantation. These findings are suggestive that variants in immune response-related genes contribute to the variability of MPA response, and have potential application as biomarkers of acute rejection in kidney transplantation.

Farmacogenética em cardiologia / Pharmacogenetics in cardiology

Vários fatores influenciam as respostas às drogas utilizadas em Cardiologia. Embora a interação de vários fatores torne difícil prever a resposta a drogas, o progresso científico das últimas duas décadas criou a expectativa de que se possa determinar como variações genéticas(polimorfismos) afetam as respostas às drogas. Nesta revisão, objetivamos proporcionar ao cardiologista clínico uma introdução a alguns dos principais conceitos relativos à Farmacogenética, bem como uma breve perspectiva clínica de alguns dos principais avanços recentes realiaados pela Farmacogenética na terapêutica cardiovascular. Muitas conquistas já foram feitas em estudos Farmacogenéticos relacionados a aspectos farmacocinéticos. Atualmente vários estudos enfocam aspectos Farmacogenéticos da farmacodinâmica cardiovascular. Exemplos de polimorfismos que afetam a farmacocinética das drogas utilizadas em Cardiologia incluem polimorfismos de enzimas do citocromo P450. Em particular, polimorfismos da CYP 2C9 afetam as respostas ao wafarin e aos antagonistas de receptores do tipo 1 da angiotensina II. Polimorfismos da CYP 2D6 afetam o metabolismo de vários betabloqueadores e de antiarrítmicos. Polimosfismos da CYP 3A4 afetam o metabolismo de várias estatinas e de bloqueadores de canais de cálcio. Polimorfismos do gene MDR-1, que codifica o transportador glicoproteína-P, influenciam a farmacocinética de várias drogas absorvidas no intestino, com destaque dado à digoxina. Vários outros polimorfismos relacionados a farmacodinâmica cardiovascular estão sendo estudados. Polimorfismos dos genes que codificam a enzima conversora da angiotensina e o angiotensinogênio parecem não afetar de forma consistente a resposta aos inibidores da enzima conversora da angiotensina. Polimorfismos dos receptores tipo 1 da angiotensina II e dos receptores beta-adrenérgicos modificam as respostas de seus respectivos antagonistas. Vários desafios devem ser superados para o sucesso da Farmacogenética em Cardiologia. O maior deles corresponde à validação clínica consistente de marcadores genéticos realmente capazes de prever respostas favoráveis ou toxidade a drogas